药理作用 在众多胃粘膜保护剂中,它具有独特的作用机制,即通过增加胃粘膜内的环磷酸腺苷含量,强化胃粘膜上皮细胞的联结,稳定胃粘膜细胞而发挥细胞防御作用。同时它还能增加正常胃粘膜和溃疡边缘粘膜的血流量从而促进粘膜的再生。药代动力学 健康成人口服本品4mg后从消化道迅速吸收,给药后3.5h达峰值154ng/ml。

血中消除半衰期约150h。连续给药试验未见蓄积性异常。尿中代谢物以本品的间羟基化合物为主,其他尚有对羟基化合物及N-氧化物。这些代谢物的药理作用、毒性与原药相比未见显著减弱。健康成人口服本品4mg,80h后,约给药量的7%从尿中排泄,其中原药约占20%。

大鼠经口给予14C本品,2h后组织内放射浓度达峰值,以肝、肾、肾上腺及胃中浓度为高。96h内平均尿中排泄29%,粪中63%。概述 马来酸伊索拉定是由日本新药株式会社研制开发成功的一种新型氨基三嗪类抗溃疡药, 1989 年首次上市, 具有疗效好, 剂量小, 毒性低, 不良反应少等优点；是目前唯一的日服一次的胃粘膜保护剂。

本药是促进胃粘膜上皮再生的新型防御机能增强剂, 也是促进胃溃疡组织修复的根治性药物, 在目前众多抗消化性溃疡药物中, 以 H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂占主导地位, 它们都是通过强有力的抑制胃酸分泌而迅速改善溃疡引起的各种症状, 但作用过快, 故易引起组织修复不平缓, 溃疡易复发的问题, 而本药通过增加胃部血流量, 以促进粘膜再生而发挥抗溃疡作用, 并可克服复发率高这一缺点；H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂可使溃疡早期治愈, 本药可用于 H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂后的维持疗法, 是防止溃疡复发的有效药物, 与质子泵抑制剂合用(奥美拉唑), 可以预防胃癌的发生, 提高治疗效果； 如果本药与枸橼酸铋钾或抗菌药等对幽门螺旋杆菌有抑制杀灭作用的药物联合应用治疗胃炎、胃溃疡则具有更好疗效。

因此，本药极具推广价值,有很好的临床应用前景。理化性质 本品为白色或类白色结晶性粉末；熔点 181-182°C；沸点：552.2°C 制备方法 1.以 2, 4-二氯 -6-( 2, 5-二氯苯基 ) -1, 3, 5-三嗪为原料经高温、高压氨解。

2.以 2, 5-二氯苯甲酸或其衍生物酯、酰胺、酸酐或酰氯为原料与 双缩胍 反应 , 收率 分别 为 23% 、 27% 、58% 、 68% 、 43%。3.以 2, 5-二氯苯腈为原料与双氰胺缩合得伊索拉定 ( 1′) ,再经与马来酸成盐得马来酸伊索拉定，缩合反应较温和 , 收率89%。

4.以 2, 5-二氯甲苯为原料经 氧化、氰 化、环合、成盐得马来酸伊索拉定, 总收率35.4%。5.以 2, 5-二氯苯胺( 3) 为原料 ,经重氮化和Sandm ey er反应得2, 5-二氯苯腈 ( 2) ,再与双氰胺环合得马来酸伊索拉定的盐基 ( 1′) ,不经精制 ,即与马来酸成盐得马来酸伊索拉定(1),收率较高 ,总收率为 48. 6% 合成路线见图1 图1为马来酸伊索拉定的合成路线 其操作步骤如下：将 2, 5-二氯苯胺 悬浮于水及浓盐酸 ( 40m l)中 ,于- 5℃ ,滴加亚硝酸钠 ( 14g )的水 ( 40m l)溶液 ,于5℃以下反应 1 h,滤去不溶物 ,以 10% 碳酸氢钠 ( 60 ml)中和得重氮盐溶液备用。

另取氯化亚铜 ( 50g , 0. 5 mol )溶于水( 70 ml)中 ,滴加氰化钠 ( 62 g )的水 ( 120 ml )溶液 ,生成白色氰化铜悬浮物。加苯 ( 200m l ) ,冷却至 8℃加入上述制得的重氮盐溶液 ,室温搅拌反应 2h。

分取苯层 ,水 ( 100ml× 2)洗 ,蒸干 ,得粗品 ( 30 g ) ,用乙醇重结晶得2, 5-二氯苯腈 ( 2)；将 2, 5-二氯苯腈 ( 2)( 37 g, 0. 22 mol)和双氰胺 ( 27 g,0. 32 m ol)溶于乙二醇单甲醚 ( 154 m l)中 ,加入氢氧化钾 ( 2. 7g, 0. 048 mo l) ,加热回流 5h。

冷却后搅拌下倒入水 ( 760m l)中 ,析出结晶 ,过滤 ,水洗至中性 ,干燥得粗品伊索拉定 ( 3)将 3粗品 ( 55 g, 0. 214 mol)和马来酸( 30 g , 0. 258 m ol)溶于二 烷 ( 1000 ml )中 ,100℃加热反应 1h。

放冷 ,析出沉淀 ,过滤 ,干燥 ,得粗品 ( 81g )。用 30倍量 95% 乙醇 (含0. 5% 马来酸 ) 重结晶 , 得马来酸伊索拉定 ( 1)。6.以廉价的对二氯苯为起始原料, 经酰化得 2, 5-二氯苯乙酮 , 溴仿反应制得 2,5-二氯苯甲酸 ,克服了用高锰酸钾氧化2 , 5-二氯甲苯制备 2 , 5-二氯苯甲酸产生大量二氧化锰废料的弊病;改用羟丙基甲醚为溶剂,避免了有毒溶剂二氧六环在药品中的残留以及对环境的污染。

合成路线见图2 图2为马来酸伊索拉定的合成路线 其操作步骤如下：取对二氯苯和无水三氯化铝加入反应瓶中, 室温下滴加氯乙酰，加热至 150℃, 搅拌反应1 h , 冷却 , 倾入 100 m L 冰水中 , 分出有机层 , 水层用氯仿提取,有机层合并干燥。

蒸去有机溶剂,剩余液减压蒸馏, 收集 152 ～ 154℃/1.3 kPa 馏分,得浅黄色油状液体 2 , 5-二氯苯乙酮(3)；将氢氧化钠溶入水中,冷却至 0～ 5℃, 滴加液溴，再滴加 2,5-二氯苯乙酮，滴毕, 室温反应 2 h。分去溴仿层 ,水层用盐酸调 pH 值至3 , 过滤 , 水洗 , 干燥得浅黄色固体 , 乙醇重结晶 , 得白色结晶2 , 5-二氯苯甲酸(4)；取 2,5-二氯苯甲酸，对甲基苯磺酰胺和五氯化磷加入反应瓶中 , 搅拌均匀后加热至220 ℃反应 1 h。

冷却后 , 加入热水 100 m L , 过滤 ,水洗 ,干燥得黄色固体, 乙醇重结晶, 得白色结晶2 , 5-二氯苄腈(5)；取2 ,5-二氯苄腈， 氰。