概述 乐伐替尼(lenvatinib)，商品名:Lenvima，为一种口服多靶点酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，除抑制促血管生成和致癌信号通路相关ＲTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性、进展性的分化型甲状腺癌(DTC)。 作用机理 乐伐替尼是一种多靶点TKI，靶向作用于血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。除了它们正常的细胞功能，乐伐替尼还抑制参与病理性血管生成，肿瘤生长和癌症进展的其他TKI，包括纤维母细胞生长因子受体（FGFR）1~4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT和RET。体外试验中，其作用于VEGFR2、VEGFR3最有效，IC50分别为4nM和5.2nM，对VEGFR1作用效果稍弱，为22nM；作用于VEGFR2、VEGFR3比作用于FGFR1、PDGFRα/β选择性高10倍左右。 药效学 晚期实体瘤患者Ⅰ期临床试验剂量递增研究显示:本品能显著改变循环内皮细胞(CEC)和循环祖细胞(CEP)的数量，与本药的治疗具有相关性。另一项Ⅰ期临床试验显示:肿瘤收缩和本品的生物标志物水平(VEGF，SDF1α和VEGFR2)、乐伐替尼剂量变化具有显著相关性。 甲状腺癌药物 乐伐替尼（Lenvatinib）是由日本卫材株式会社Eisai研发的一种甲状腺癌药物，代码：E7080，属口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib还抑制牵连其他RTKs病理性血管生成，肿瘤生长，和癌进展除了它们的正常细胞功能，包括纤维母细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)，KIT，和RET。

乐伐替尼适用于有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。 2015年2月13日，美国FDA批准的抗癌药乐伐替尼（Lenvatinib）用于治疗甲状腺癌。Lenvatinib属于多靶点酶抑制剂，可以抑制VEGFR2和VEGFR3 (vascular endothelial growth factor receptor, 血管内皮生长因子受体)。Lenvatinib商品名Lenvima。 2015年5月20日，欧洲药品管理局(EMA)批准Lenvatinib用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型（乳头状、滤泡型、Hurthle型）甲状腺癌(DTC) 治疗。在试验中，以乐伐替尼治疗的放射性碘难治性DTC患者在疾病未进展的情况下存活的中值时间为18个月，相比之下，那些服用安慰剂的患者其存活中值时间仅为3个月。 乐伐替尼在欧洲将与拜耳的激酶抑制剂索拉菲尼（商品名：多吉美）相竞争，后者在2014年及2013年分别被EMA与美国 FDA批准治疗放射性碘难治疗性DTC。当时，索拉菲尼被报道是40年来上市用于难治性DTC的首款靶向治疗药物。乐伐替尼在瑞士、韩国、加拿大、新加坡、俄罗斯、澳大利亚及巴西的上市申请也在审评当中。 有关甲状腺癌药物乐伐替尼（Lenvatinib）的药理作用，临床评价，适应症信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理（2015-09-22）。 药动学 1.吸收 乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间（tmax）通常在给药后1~4h。伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位tmax从2h延迟至4h。对于实体瘤患者，乐伐替尼单剂量和多剂量每天给药1次，剂量范围从3.2~32mg，乐伐替尼最大血药浓度（Cmax）和体内药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，中位积蓄指数0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。2.分布 乐伐替尼与人血浆蛋白的体外结合范围为98%~99%（0.3~30μg?mL-1）。在体外，乐伐替尼血-血浆浓度比值范围为0.589~0.608（0.1~10μg?mL-1）。根据体外数据，乐伐替尼为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但非有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OAT3，有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2，或胆盐输出泵（BSEP）的底物。 3.消除 Cmax后血浆浓度呈双指数下降。乐伐替尼末端消除半衰期约为28h。 4.代谢 CYP3A是乐伐替尼的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的乐伐替尼主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非酶学过程。 5.排泄 单次给予放射性标记乐伐替尼至6例有实体瘤患者后10d，在粪和尿中消除放射性分别约64%和25%。 药物相互作用 1.其他药物对乐伐替尼的影响 （1）CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂 酮康唑（400mg剂量，给药时间18d）可使乐伐替尼（第5天单剂量给药）AUC和Cmax分别增加15%和19%。 （2）4.1.2P-gp抑制剂 利福平（600mg单剂量给药）可以使乐伐替尼（24mg单剂量给药）的AUC和Cmax分别增加31%和33%。 （3）CYP3A和P-gp诱导剂 利福平（600mg剂量，给药时间21d）可使乐伐替尼（第15天24mg单剂量给药）AUC增加18%，Cmax无变化。 2.乐伐替尼对其他药物的影响 （1）CYP3A4或CYP2C8底物 乐伐替尼和CYP3A4底物咪达唑仑或CYP2C8底物瑞格列奈间没有预计中显著的药物-药物相互作用风险。 （2）CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的体外研究 ①乐伐替尼抑制CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D